Dankon pro via vizito al Nature.com. La versio de retumilo, kiun vi uzas, havas limigitan subtenon por CSS. Por plej bonaj rezultoj, ni rekomendas uzi pli novan version de via retumilo (aŭ malŝalti kongruecan reĝimon en Internet Explorer). Dume, por certigi daŭran subtenon, ni montras la retejon sen stiloj aŭ JavaScript.
Frua diagnozo de esenca tremo (ET) povas esti malfacila, precipe kiam distingite de sanaj kontroloj (HC) kaj Parkinson-malsano (PD). Lastatempe, la analizo de fekaĵaj specimenoj por intesta mikrobioto kaj ĝiaj metabolitoj provizis novajn metodojn por la malkovro de novaj biosignoj de neŭrodegeneraj malsanoj. Mallongĉenaj grasacidoj (SCFA), kiel la ĉefa metabolito de intesta flaŭro, estas reduktitaj en feko en PD. Tamen, fekaj SCFA neniam estis studitaj en ET. Ni celis esplori fekajn nivelojn de SCFA-oj en ET, taksi ilian rilaton kun klinikaj simptomoj kaj intesta mikrobioto, kaj determini ilian eblan diagnozan kapablon. Fekaj SCFA kaj intesta mikrobioto estis mezuritaj en 37 ET-oj, 37 novaj PD-oj, kaj 35 HC-oj. Konstipo, aŭtonoma misfunkcio, kaj trema severeco estis taksitaj uzante skalojn. Fekaj niveloj de propionato, butirato, kaj izobutirato estis pli malaltaj en ET ol en HC. Kombinaĵo de propionataj, buterataj kaj izobuterataj acidoj distingis ET de HC kun AUC de 0.751 (95% CI: 0.634–0.867). La fekaj niveloj de izovalerata acido kaj izobuterata acido estis pli malaltaj en ET ol en PD. Izovalerata acido kaj izobuterata acido distingas inter ET kaj PD kun AUC de 0.743 (95% CI: 0.629–0.857). Feka propionato estas inverse asociita kun mallakso kaj aŭtonoma misfunkcio. Izobuterata acido kaj izovalerata acido estas inverse rilataj al la severeco de tremo. La malpliiĝo de fekaj SCFA-oj estis asociita kun malpliiĝo de la abundeco de Faecalibacterium kaj Streptobacterium en la ET. Tiel, la enhavo de SCFA en fekoj malpliiĝas en ET kaj estas asociita kun la severeco de la klinika bildo kaj ŝanĝoj en la intesta mikrobioto. Feka propionato, butirato, izobutirato, kaj izovalerato povas esti eblaj diagnozaj kaj diferencigaj diagnozaj biosignoj por ET.
Esenca tremo (ET) estas progresema, kronika neŭrodegenera malsano karakterizita ĉefe per tremo de la supraj ekstremaĵoj, kiu ankaŭ povas influi aliajn partojn de la korpo kiel la kapo, voĉkordoj kaj malsupraj ekstremaĵoj 1. Klinikaj trajtoj de ET inkluzivas ne nur motorajn simptomojn, sed ankaŭ kelkajn ne-motorajn signojn, inkluzive de gastrointesta malsano 2. Multaj studoj estis faritaj por ekzameni la patologiajn kaj fiziologiajn karakterizaĵojn de esenca tremo, sed klaraj patofiziologiaj mekanismoj ne estis identigitaj3,4; Lastatempaj studoj sugestas, ke misfunkcio de la mikrobioto-intesto-cerba akso povas kontribui al neŭrodegeneraj malsanoj, kaj ekzistas kreskanta evidenteco por ebla dudirekta ligo inter la intesta mikrobioto kaj neŭrodegeneraj malsanoj5,6. Rimarkinde, en unu kazraporto, feka mikrobiota transplantado plibonigis kaj esencan tremon kaj agaciĝeman intestsindromon en paciento, kio povas indiki proksiman rilaton inter intesta mikrobioto kaj esenca tremo. Krome, ni ankaŭ trovis specifajn ŝanĝojn en la intesta mikrobioto en pacientoj kun ET, kio forte subtenas la gravan rolon de intesta disbiozo en ET8.
Koncerne intestan disbiozon en neŭrodegeneraj malsanoj, PD estas la plej vaste studita5. Malekvilibra mikrobioto povas pliigi intestan permeablon kaj aktivigi intestan glion, kondukante al alfa-sinukleinopatioj9,10,11. PD kaj ET dividas kelkajn komunajn trajtojn, kiel simila ofteco de tremo ĉe ET kaj PD-pacientoj, interkovranta ripoza tremo (tipa tremo en PD), kaj postura tremo (plejparte trovita ĉe ET-pacientoj), malfaciligante distingi inter ili. fruaj stadioj 12. Tial, ni urĝe bezonas malfermi utilan fenestron por diferencigi inter ET kaj PD. En ĉi tiu kunteksto, studi la specifan intestan disbiozon kaj asociitajn metabolitajn ŝanĝojn en ET kaj identigi iliajn diferencojn de PD povas fariĝi eblaj biosignoj por la diagnozo kaj diferenciga diagnozo de ET.
Mallongĉenaj grasacidoj (SCFAoj) estas la ĉefaj metabolitoj produktitaj per intesta bakteria fermentado de manĝfibroj kaj oni supozas, ke ili ludas kritikan rolon en intesto-cerbaj interagoj13,14. SCFAoj estas sorbitaj de kojlaj ĉeloj kaj transportitaj al la hepato tra la portalvejna sistemo, kaj iuj SCFAoj eniras la sisteman cirkuladon. SCFAoj havas lokajn efikojn sur la konservado de la integreco de la intesta bariero kaj antaŭenigado de denaska imuneco en la intesta mukozo15. Ili ankaŭ havas longdaŭrajn efikojn sur la sango-cerba bariero (BBB) ​​stimulante mallozajn ligproteinojn kaj aktivigante neŭronojn stimulante G-protein-kuplitajn receptorojn (GPCRojn) por transiri la BBB16. Acetato, propionato kaj butirato estas la plej abundaj SCFAoj en la dika intesto. Antaŭaj studoj montris malpliiĝintajn fekajn nivelojn de acetata, propiona kaj buterata acidoj en pacientoj kun Parkinson-malsano17. Tamen, fekaj niveloj de SCFAoj neniam estis studitaj en pacientoj kun ET.
Tiel, nia studo celis identigi specifajn ŝanĝojn en feka SCFA (malgranda acida sklerozo) ĉe pacientoj kun ET kaj iliajn diferencojn kompare kun pacientoj kun PD (parkinson-malsano), taksi la rilaton de feka SCFA kun klinikaj simptomoj de ET kaj intesta mikrobioto, kaj ankaŭ determini la eblajn diagnozajn kaj diferencigajn diagnozajn kapablojn de fekaj specimenoj. KZhK. Por trakti konfuzigajn faktorojn asociitajn kun kontraŭ-PD-medikamentoj, ni elektis pacientojn kun nove aperinta Parkinson-malsano kiel malsankontrolojn.
La demografiaj kaj klinikaj karakterizaĵoj de la 37 ET-oj, 37 PD-oj, kaj 35 HC-oj estas resumitaj en Tabelo 1. ET-oj, PD-oj, kaj HC-oj estis kongruigitaj laŭ aĝo, sekso, kaj BMI. La tri grupoj ankaŭ havis similajn proporciojn de fumado, trinkado de alkoholo kaj trinkado de kafo kaj teo. La Wexner-poentaro (P = 0.004) kaj HAMD-17-poentaro (P = 0.001) de la PD-grupo estis pli altaj ol tiuj de la HC-grupo, kaj la HAMA-poentaro (P = 0.011) kaj HAMD-17-poentaro (P = 0.011) de la ET-grupo estis pli altaj ol tiuj de la HC-grupo. La evoluo de la malsano en la ET-grupo estis signife pli longa ol en la PD-grupo (P<0.001).
Estis signifaj diferencoj en fekaj niveloj de feka propionata acido (P = 0,023), acetata acido (P = 0,039), buterata acido (P = 0,020), izovalerata acido (P = 0,045), kaj izobuterata acido (P = 0,015). En plia post-hoc analizo, la niveloj de propionata acido (P = 0,023), buterata acido (P = 0,007), kaj izobuterata acido (P = 0,040) en la ET-grupo estis signife pli malaltaj ol tiuj en la HC-grupo. Pacientoj kun ET havis pli malaltajn nivelojn de izovalerato (P = 0,014) kaj izobutirato (P = 0,005) ol pacientoj kun PD. Krome, la niveloj de feka propionata acido (P = 0,013), acetata acido (P = 0,016), kaj buterata acido (P = 0,041) estis pli malaltaj ĉe pacientoj kun PD ol ĉe pacientoj kun CC (Fig. 1 kaj Aldona Tabelo 1).
ag reprezentas grupan komparon de propionata acido, acetata acido, buterata acido, izovalerata acido, valerata acido, kaproata acido kaj izobuterata acido, respektive. Estis signifaj diferencoj en la niveloj de feka propionata acido, acetata acido, buterata acido, izovalerata acido kaj izobuterata acido inter la tri grupoj. ET esenca tremo, Parkinson-malsano, sana HC-kontrolo, SCFA. Signifaj diferencoj estas indikitaj per *P < 0.05 kaj **P < 0.01.
Konsiderante la diferencon en la malsan-kurso inter la ET-grupo kaj la PD-grupo, ni studis 33 pacientojn kun frua PD kaj 16 pacientojn kun ET (malsan-kurso <3 jaroj) por plia komparo (Aldona Tabelo 2). La rezultoj montris, ke la feka propionata acida enhavo de ET estis signife pli malalta ol tiu de HA (P=0,015). La diferenco inter ET kaj HC por buterata acido kaj izobuterata acido ne estis signifa, sed tendenco ankoraŭ estis observita (P = 0,082). Fekaj izobutirataj niveloj estis signife pli malaltaj ĉe pacientoj kun ET kompare kun pacientoj kun PD (P = 0,030). La diferenco inter ET kaj PD de izovalerata acido ne estis signifa, sed ankoraŭ estis tendenco (P = 0,084). Propionata acido (P = 0,023), acetata acido (P = 0,020), kaj buterata acido (P = 0,044) estis signife pli malaltaj ĉe PD-pacientoj ol ĉe HC-pacientoj. Ĉi tiuj rezultoj (Aldona Figuro 1) ĝenerale kongruas kun la ĉefaj rezultoj. La diferenco en rezultoj inter la ĝenerala specimeno kaj la frua pacienta subgrupo eble ŝuldiĝas al la pli malgranda specimenograndeco en la subgrupo, rezultante en pli malalta statistika povo de la datumoj.
Poste ni ekzamenis ĉu fekaj SCFA-niveloj povus distingi pacientojn kun ET de pacientoj kun CU aŭ PD. Laŭ ROC-analizo, la diferenco en AUC de propionataj niveloj estis 0.668 (95% CI: 0.538-0.797), kio ebligis distingi pacientojn kun ET de HC. Pacientoj kun ET kaj GC povus esti distingitaj per butirataj niveloj kun AUC de 0.685 (95% CI: 0.556–0.814). Diferencoj en izobutirataj acidoniveloj povus distingi pacientojn kun ET de HC kun AUC de 0.655 (95% CI: 0.525–0.786). Kombinante propionato-, butirato- kaj izobutirato-nivelojn, oni akiris pli altan AUC de 0,751 (95%-konfidenca intervalo: 0,634–0,867) kun sentemo de 74,3% kaj specifeco de 72,9% (Fig. 2a). Por diferencigi inter ET- kaj PD-pacientoj, la AUC por izovalerata acido-niveloj estis 0,700 (95%-konfidenca intervalo: 0,579–0,822) kaj por izobutiratata acido-niveloj estis 0,718 (95%-konfidenca intervalo: 0,599–0,836). La kombinaĵo de izovalerata acido kaj izobutiratata acido-niveloj havis pli altan AUC de 0,743 (95%-konfidenca intervalo: 0,629–0,857), sentemon de 74,3% kaj specifecon de 62,9% (Fig. 2b). Krome, ni ekzamenis ĉu la niveloj de SCFA en fekaĵoj de pacientoj kun Parkinson-malsano diferencis de la kontroloj. Laŭ ROC-analizo, la AUC por identigi pacientojn kun PD surbaze de diferencoj en propionataj acidaj niveloj estis 0.687 (95%-konfidenca intervalo: 0.559-0.814), kun sentiveco de 68.6% kaj specifeco de 68.7%. Diferencoj en acetataj niveloj povas distingi PD-pacientojn de HC-oj kun AUC de 0.674 (95%-konfidenca intervalo: 0.542–0.805). Pacientoj kun PD povas esti diferencigitaj de CU nur per butirataj niveloj kun AUC de 0.651 (95%-konfidenca intervalo: 0.515–0.787). Kombinante propionatajn, acetatajn kaj butiratajn nivelojn, oni akiris AUC de 0.682 (95%-konfidenca intervalo: 0.553–0.811) (Fig. 2c).
diskriminacio fare de la Rusa Ortodoksa Eklezio kontraŭ ET kaj HC; b ROC-diskriminacio kontraŭ ET kaj PD; c ROC-diskriminacio kontraŭ PD kaj HC; ET esenca tremo, Parkinson-malsano, sana HC-kontrolo, SCFA.
Ĉe pacientoj kun ET, la feka nivelo de izobuterata acido estis negative korelaciita kun FTM-poentaro (r = -0.349, P = 0.034), kaj la feka nivelo de izovalerata acido estis negative korelaciita kun FTM-poentaro (r = -0.421, P = 0.001) kaj TETRAS-poentaro. (r = -0.382, P = 0.020). Ĉe pacientoj kun ET kaj PD, la fekaj niveloj de propionato estis negative korelaciitaj kun SCOPA-AUT-poentaroj (r = −0.236, P = 0.043) (Fig. 3 kaj Aldona Tabelo 3). Ne estis signifa korelacio inter la malsankurso kaj SCFA nek en la ET-grupo (P ≥ 0.161) nek en la PD-grupo (P ≥ 0.246) (Aldona Tabelo 4). Ĉe pacientoj kun Parkinson-malsano, la fekaj niveloj de kaproata acido estis pozitive korelaciitaj kun MDS-UPDRS-poentaroj (r = 0,335, P = 0,042). Ĉe ĉiuj partoprenantoj, la fekaj niveloj de propionato (r = −0,230, P = 0,016) kaj acetato (r = −0,210, P = 0,029) estis negative korelaciitaj kun Wexner-poentaroj (Fig. 3 kaj Aldona Tabelo 3).
Fekaj izobuteratacidaj niveloj estis negative korelaciitaj kun FTM-poentaroj, izovalerata acido estis negative korelaciita kun FTM kaj TETRAS-poentaroj, propionata acido estis negative korelaciita kun SCOPA-AUT-poentaroj, kaproata acido estis pozitive korelaciita kun MDS-UPDRS-poentaroj, kaj propionata acido estis negative korelaciita kun FTM kaj TETRAS-poentaroj. TETRAS kaj acetata acido estis negative korelaciitaj kun la Wexner-poentaro. MDS-UPDRS-Asocio sponsoris version de la Unified Parkinson's Disease Rating Scale (Unigita Skalo de Rangigo de Parkinson-Malsano), Mini-Mental State Examination (MMSE), Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) (17 eroj), Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA), HY Hoehn kaj Yahr-stadioj, SCFA, SCOPA-AUT Parkinson's Disease Autonomic Symptom Outcome Scale (Skalo de Rezultoj pri Aŭtonomaj Simptomoj de Parkinson-Malsano), FTM Fana-Tolosa-Marin Clinical Tremor Rating Scale (FTM), TETRAS Research Group (TRG) Essential Tremor Rating Scale (Esenca Rangigo de Tremo). Signifaj diferencoj estas indikitaj per *P < 0,05 kaj **P < 0,01.
Ni plue esploris la diskriminacian naturon de la intesta mikrobioto uzante LEfSE-analizon kaj selektis la genran relativan abundecan datennivelon por plia analizo. Komparoj estis faritaj inter ET kaj HC kaj inter ET kaj PD. Analizo de Spearman-korelacio estis poste farita pri la relativa abundeco de intesta mikrobioto kaj fekaj SCFA-niveloj en la du kompargrupoj.
Faecalibacterium (korelaciita kun buterata acido, r = 0,408, P < 0,001), Lactobacillus (korelaciita kun buterata acido, r = 0,283, P = 0,016), Streptobacterium (korelaciita kun propionata acido, r = 0,327) ĉeestis en la analizo de ET kaj CA. , P = 0,005; korelaciita kun buterata acido, r = 0,374, P = 0,001; korelacias kun izobutira acido, r = 0,329, P = 0,005), Howardella (korelacias kun propionata acido, r = 0,242, P = 0,041), Raoultella (korelacias kun propionato, r = 0,249, P = 0,035), kaj Candidatus Arthromitus (korelacias kun izobutira acido, r = 0,302, P = 0,010) malpliiĝas en ET kaj estas pozitive korelaciata kun fekaj SCFA-niveloj. Tamen, la abundeco de Stenotropomonas pliiĝis en ET kaj estis negative korelaciata kun fekaj izobutirataj niveloj (r = -0,250, P = 0,034). Post FDR-alĝustigo, nur la korelacio inter Faecalibacterium, Catenibacter, kaj SCFA restis signifa (P ≤ 0,045) (Fig. 4 kaj Aldona Tabelo 5).
Korelacia analizo de ET kaj HC. Post FDR-alĝustigo, la abundeco de Faecalibacterium (pozitive asociita kun butirato) kaj Streptobacterium (pozitive asociita kun propionato, butirato kaj izobutirato) estis reduktita en ET kaj pozitive asociita kun fekaj SCFA-niveloj. b Korelacia analizo de ET kaj PD. Post FDR-alĝustigo, neniuj signifaj asocioj estis trovitaj. ET esenca tremo, Parkinson-malsano, sana HC-kontrolo, SCFA. Signifaj diferencoj estas indikitaj per *P < 0.05 kaj **P < 0.01.
Analizante ET kontraŭ PD, oni trovis, ke Clostridium trichophyton estas pliigita en ET kaj korelaciis kun feka izovalera acido (r = -0.238, P = 0.041) kaj izobutira acido (r = -0.257, P = 0.027). Post FDR-alĝustigo, ambaŭ restis signifaj (P≥0.295) (Figuro 4 kaj Aldona Tabelo 5).
Ĉi tiu studo estas ampleksa, kiu ekzamenas fekajn nivelojn de mallongĉenaj grasacidoj (SCFA) kaj korelacias ilin kun ŝanĝoj en la intesta mikrobioto kaj simptoma severeco ĉe pacientoj kun etanolo kompare kun pacientoj kun kumulacia korinfarkto (CU) kaj parkinson (PD). Ni trovis, ke la fekaj niveloj de SCFA estis reduktitaj ĉe pacientoj kun ET kaj estis asociitaj kun klinika severeco kaj specifaj ŝanĝoj en la intesta mikrobioto. Akumulaj fekaj niveloj de mallongĉenaj grasacidoj (SCFA) diferencigas ET de GC kaj PD.
Kompare kun GC-pacientoj, ET-pacientoj havas pli malaltajn fekajn nivelojn de propionataj, buterataj kaj izobuterataj acidoj. La kombinaĵo de propionataj, buterataj kaj izobuterataj acidoj distingis ET kaj HC kun AUC de 0.751 (95% CI: 0.634–0.867), sentemo de 74.3% kaj specifeco de 72.9%, indikante ilian uzon kiel diagnozaj biosignoj por la ebla rolo de ET. Plia analizo montris, ke fekaj propionataj acida niveloj estis negative korelaciitaj kun la Wexner-poentaro kaj la SCOPA-AUT-poentaro. Fekaj izobuterataj acida niveloj estis inverse korelaciitaj kun FTM-poentaroj. Aliflanke, malpliiĝo de butirataj niveloj en ET estis asociita kun malpliiĝo de la abundeco de SCFA-produktanta mikrobioto, Faecalibacterium kaj Categorybacter. Krome, reduktoj en la abundeco de Catenibacter en ET ankaŭ estis asociitaj kun reduktoj en fekaj propionataj kaj izobuterataj acida niveloj.
La plej multaj mallongĉenaj grasacidoj (SCFA-oj) produktitaj en la dika intesto estas sorbitaj de kolonocitoj ĉefe per H+-dependaj aŭ natrio-dependaj monokarboksilataj transportiloj. Absorbitaj mallongĉenaj grasacidoj estas uzataj kiel energifonto por kolonocitoj, dum tiuj, kiuj ne estas metaboligitaj en kolonocitoj, estas transportitaj en la portalan cirkuladon 18. SCFA-oj povas influi intestan motilecon, plifortigi intestan barierfunkcion, kaj influi gastigantan metabolon kaj imunecon 19. Antaŭe oni trovis, ke fekaj koncentriĝoj de butirato, acetato kaj propionato estis reduktitaj ĉe PD-pacientoj kompare kun HC-oj 17, kio kongruas kun niaj rezultoj. Nia studo trovis malpliiĝon de SCFA-oj ĉe pacientoj kun ET, sed malmulte oni scias pri la rolo de SCFA-oj en la patologio de ET. Butirato kaj propionato povas ligi al GPCR-oj kaj influi GPCR-dependan signaladon kiel ekzemple MAPK kaj NF-κB20-signalado. La baza koncepto de la intesto-cerba akso estas, ke SCFA-oj sekreciitaj de intestaj mikroboj povas influi gastigantan signaladon, tiel influante intestan kaj cerban funkcion. Ĉar butirato kaj propionato havas potencajn inhibiciajn efikojn sur histona deacetilazo (HDAC) agado21 kaj butirato ankaŭ povas agi kiel ligando por transkripcifaktoroj, ili havas larĝajn efikojn sur gastiga metabolo, diferenciĝo kaj proliferado, ĉefe pro sia influo sur genreguligo22. Surbaze de evidenteco de SCFA kaj neŭrodegeneraj malsanoj, butirato estas konsiderata terapia kandidato pro sia kapablo korekti difektitan HDAC-agadon, kiu povas mediacii dopaminergian neŭronmorton en PD23,24,25. Bestostudoj ankaŭ montris la kapablon de buterata acido malhelpi dopaminergian neŭrondegeneron kaj plibonigi movadmalsanojn en PD-modeloj26,27. Propionata acido limigas inflamajn respondojn kaj protektas la integrecon de la BBB28,29. Studoj montris, ke propionata acido antaŭenigas la supervivon de dopaminergiaj neŭronoj en respondo al rotenona tokseco en PD-modeloj30 kaj ke buŝa administrado de propionata acido savas dopaminergian neŭronperdon kaj motorajn deficitojn en musoj kun PD31. Malmulte oni scias pri la funkcio de izobutira acido. Tamen, lastatempa studo trovis, ke koloniigo de musoj per B. ovale pliigis la intestan enhavon de SCFA-oj (inkluzive de acetato, propionato, izobutirato kaj izovalerato) kaj la intestan GABA-koncentriĝon, emfazante, ke ligo estis establita inter intesta mikrobioto kaj intestaj SCFA-koncentriĝoj de neŭrotransmitoroj32. En ET, nenormalaj patologiaj ŝanĝoj en la cerebelo inkluzivas ŝanĝojn en Purkinje-ĉelaj aksonoj kaj dendritoj, delokiĝon kaj perdon de Purkinje-ĉeloj, ŝanĝojn en korboĉelaj aksonoj, anomaliojn en ascendantaj fibro-konektoj kun Purkinje-ĉela distribuo, kaj ŝanĝojn en GABA-receptoroj en la dentata osto-nukleoj, kio kondukas al malpliiĝo de GABA-erga eligo el la cerebelo3,4,33. Restas neklare, ĉu SCFA-oj estas asociitaj kun Purkinje-ĉela neŭrodegenerado kaj malpliiĝinta cerebela GABA-produktado. Niaj rezultoj sugestas fortan asocion inter SCFA kaj ET, sed la transversa studdezajno ne permesas konkludojn pri la kaŭza rilato inter SCFA kaj la malsanproceso de ET; Pliaj longitudaj sekvaj studoj estas necesaj, inkluzive de seriaj mezuradoj de fekaj SCFA-oj, same kiel bestaj studoj ekzamenantaj mekanismojn.
Oni supozas, ke SCFA-oj stimulas la kuntiriĝon de la glata muskolo en la kolono34. Manko de SCFA plimalbonigos la simptomojn de mallakso, kaj suplementado per SCFA povas plibonigi la simptomojn de mallakso (PD)35. Niaj rezultoj ankaŭ indikas signifan asocion inter malpliiĝinta feka SCFA-enhavo kaj pliigita mallakso kaj aŭtonoma misfunkcio ĉe pacientoj kun ET. Unu kazraporto trovis, ke mikrobiota transplantado plibonigis kaj esencan tremon kaj agaciĝeman intestsindromon ĉe paciento 7, plue sugestante proksiman rilaton inter intesta mikrobioto kaj ET. Tial, ni kredas, ke feka SCFA/mikrobioto povas influi la intestan motilecon de la gastiganto kaj la funkcion de la aŭtonoma nervosistemo.
La studo trovis, ke malpliigitaj niveloj de fekaj SCFA-oj en ET estis asociitaj kun malpliigita abundeco de Faecalibacterium (asociita kun butirato) kaj Streptobacterium (asociita kun propionato, butirato kaj izobutirato). Post FDR-korekto, ĉi tiu rilato restas signifa. Faecalibacterium kaj Streptobacterium estas SCFA-produktantaj mikroorganismoj. Faecalibacterium estas konata kiel butirat-produktanta mikroorganismo36, dum la ĉefaj produktoj de Catenibacter-fermentado estas acetato, butirato kaj lakta acido37. Faecalibacterium estis detektita en 100% de ambaŭ la ET kaj HC-grupoj; la mediana relativa abundeco de la ET-grupo estis 2.06% kaj tiu de la HC-grupo estis 3.28% (LDA 3.870). La kategorio bakterio estis detektita en 21.6% (8/37) de la HC-grupo kaj nur en 1 specimeno de la ET-grupo (1/35). La malpliiĝo kaj nedetektebleco de streptobakterioj en ET ankaŭ povas indiki korelacion kun la patogeneco de la malsano. La mediana relativa abundeco de Catenibacter-specioj en la HC-grupo estis 0.07% (LDA 2.129). Krome, laktacidaj bakterioj estis asociitaj kun ŝanĝoj en feka butirato (P=0.016, P=0.096 post FDR-alĝustigo), kaj artrita kandidato estis asociita kun ŝanĝoj en izobutirato (P=0.016, P=0.072 post FDR-alĝustigo). Post FDR-korekto, nur la korelacia tendenco restas, kiu ne estas statistike signifa. Laktobaciloj ankaŭ estas konataj kiel produktantoj de SCFA (acetata acido, propionata acido, izobuterata acido, buterata acido)38 kaj Candidatus Arthromitus estas specifa induktanto de T-helpanto 17 (Th17) ĉeldiferenciĝo, kun Th1/2 kaj Tregs asociitaj kun imuna ekvilibro /Th1739. Lastatempa studo sugestas, ke levitaj niveloj de feka pseŭdoartrito povas kontribui al kojla inflamo, intesta bariera misfunkcio kaj sistema inflamo 40. La niveloj de Clostridium trichoides estis pliigitaj en ET kompare kun PD. La abundeco de Clostridium trichoides montriĝis negative korelaciita kun izovalera acido kaj izobutira acido. Post FDR-alĝustigo, ambaŭ restis signifaj (P≥0.295). Clostridium pilosum estas bakterio konata pro esti asociita kun inflamo kaj povas kontribui al intesta bariera misfunkcio 41. Nia antaŭa studo raportis ŝanĝojn en la intesta mikrobioto de pacientoj kun ET8. Ĉi tie ni ankaŭ raportas ŝanĝojn en SCFA en ET kaj identigas asocion inter intesta disbiozo kaj ŝanĝoj en SCFA. Malkreskintaj SCFA-niveloj estas proksime asociitaj kun intesta disbiozo kaj tremo-severeco en ET. Niaj rezultoj sugestas, ke la intesto-cerba akso povas ludi gravan rolon en la patogenezo de ET, sed pliaj studoj en bestaj modeloj estas necesaj.
Kompare kun pacientoj kun PD, pacientoj kun ET havas pli malaltajn nivelojn de izovaleraj kaj izobutirataj acidoj en siaj fekaĵoj. La kombinaĵo de izovalera acido kaj izobutirata acido identigis ET en PD kun AUC de 0.743 (95% CI: 0.629–0.857), sentemo de 74.3% kaj specifeco de 62.9%, sugestante ilian eblan rolon kiel biosignoj en la diferenciga diagnozo de ET. Fekaj izovaleraj acida niveloj estis inverse korelaciitaj kun FTM kaj TETRAS-poentaroj. Fekaj izobutirataj acida niveloj estis inverse korelaciitaj kun FTM-poentaroj. La malpliiĝo de izobutirataj acida niveloj estis asociita kun malpliiĝo de la abundeco de katobakterioj. Malmulte oni scias pri la funkcioj de izovalera acido kaj izobutirata acido. Antaŭa studo montris, ke koloniigo de musoj per B. ovale pliigis la kvanton de intestaj SCFA-oj (inkluzive de acetato, propionato, izobutirato, kaj izovalerato) kaj intestajn GABA-koncentriĝojn, elstarigante la intestan ligon inter mikrobioto kaj intestaj SCFA/neŭrotransmitoro-koncentriĝoj32. Interese, la observitaj izobuterataj acido-niveloj estis similaj inter la PD- kaj HC-grupoj, sed diferencis inter la ET- kaj PD (aŭ HC) grupoj. Izobuterata acido povis distingi inter ET kaj PD kun AUC de 0.718 (95%-konfidenca intervalo: 0.599–0.836) kaj identigi ET kaj NC kun AUC de 0.655 (95%-konfidenca intervalo: 0.525–0.786). Krome, izobuterataj acido-niveloj korelacias kun tremo-severeco, plue plifortigante ĝian asocion kun ET. La demando, ĉu parola izobuterata acido povas redukti la severecon de tremo ĉe pacientoj kun ET, meritas plian studon.
Tiel, la feka enhavo de SCFA-oj estas reduktita ĉe pacientoj kun ET kaj estas asociita kun la klinika severeco de ET kaj specifaj ŝanĝoj en la intesta mikrobioto. Feka propionato, butirato kaj izobutirato povas esti diagnozaj biosignoj por ET, dum izobutirato kaj izovalerato povas esti diferencigaj diagnozaj biosignoj por ET. Ŝanĝoj en feka izobutirato povas esti pli specifaj por ET ol ŝanĝoj en aliaj SCFA-oj.
Nia studo havas plurajn limigojn. Unue, manĝpadronoj kaj manĝopreferoj povas influi la esprimon de mikrobioto, pli grandaj studspecimenoj en malsamaj populacioj estas necesaj, kaj estontaj studoj devus enkonduki ampleksajn kaj sistemajn manĝenketojn kiel ekzemple manĝofrekvencajn enketilojn. Due, la transversa studdezajno malhelpas iujn ajn konkludojn pri kaŭza rilato inter subkutanaj grasacidoj (SCFA) kaj la malsanproceso de ET. Pliaj longdaŭraj sekvaj studoj kun seriaj mezuradoj de fekaj SCFA-oj estas necesaj. Trie, la diagnozaj kaj diferencigaj diagnozaj kapabloj de fekaj SCFA-niveloj devus esti validigitaj uzante sendependajn specimenojn de ET, HC, kaj PD. Pli sendependaj fekaĵspecimenoj devus esti testitaj en la estonteco. Fine, pacientoj kun PD en nia kohorto havis signife pli mallongan malsandaŭron ol pacientoj kun ET. Ni ĉefe kongruigis ET, PD kaj HC laŭ aĝo, sekso kaj BMI. Konsiderante la diferencon en malsankurso inter la ET-grupo kaj la PD-grupo, ni ankaŭ studis 33 pacientojn kun frua PD kaj 16 pacientojn kun ET (malsandaŭro ≤3 jaroj) por plia komparo. Intergrupaj diferencoj en SCFA ĝenerale kongruis kun niaj primaraj datumoj. Krome, ni trovis neniun korelacion inter malsandaŭro kaj ŝanĝoj en SCFA. Tamen, estontece, estus plej bone varbi pacientojn kun PD kaj ET en frua stadio kun pli mallonga malsandaŭro por kompletigi la validigon en pli granda specimeno.
La studprotokolo estis aprobita de la Etikkomitato de la Ruijin Hospitalo aligita kun la Medicina Fakultato de la Ŝanhaja Jiao Tong Universitato (RHEC2018-243). Skriba informita konsento estis akirita de ĉiuj partoprenantoj.
Inter januaro 2019 kaj decembro 2022, 109 subjektoj (37 ET, 37 PD, kaj 35 HC) de la Kliniko de la Centro por Movadaj Malordoj de la Hospitalo Ruijin, aligita al la Medicina Fakultato de la Universitato Jiao Tong de Ŝanhajo, estis inkluditaj en ĉi tiu studo. La kriterioj estis: (1) aĝo 25-85 jaroj, (2) pacientoj kun ET estis diagnozitaj laŭ la kriterioj 42 de la MDS-Laborgrupo kaj PD estis diagnozitaj laŭ la MDS-kriterioj 43, (3) ĉiuj pacientoj ne prenis kontraŭ-PD-medikamentojn antaŭ la kolektado de specimenoj en la seĝo. (4) La ET-grupo prenis nur β-blokilojn aŭ neniujn rilatajn medikamentojn antaŭ la kolektado de fekaĵaj specimenoj. HC-oj kongruaj kun aĝo, sekso kaj korpomasa indico (KMI) ankaŭ estis elektitaj. Kriterioj por ekskludo estis: (1) vegetaranoj, (2) malbona nutrado, (3) kronikaj malsanoj de la gastrointesta vojo (inkluzive de inflama intesta malsano, stomakaj aŭ duodenaj ulceroj), (4) severaj kronikaj malsanoj (inkluzive de malignaj tumoroj), korinsuficienco, rena malsufiĉo, hematologiaj malsanoj), (5) Antaŭhistorio de grava gastrointesta kirurgio, (6) Kronika aŭ regula konsumado de jogurto, (7) Uzo de iuj ajn probiotikoj aŭ antibiotikoj dum 1 monato, (8) Kronika uzo de kortikosteroidoj, protonpumpilaj inhibitoroj, statinoj, metformino, imunosupresiloj aŭ kontraŭkanceraj drogoj kaj (9) severa kogna kripliĝo kiu interrompas klinikajn provojn.
Ĉiuj subjektoj provizis medicinan historion, pezon kaj altecon por kalkuli la BMI-on, kaj spertis neŭrologian ekzamenon kaj klinikan taksadon kiel ekzemple la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) 44 angoro-poentaro, la Hamilton Depression Rating Scale-17 poentaro (HAMD-17) 45. depresion, severecon de mallakso uzante la Wexner Constipation Scale 46 kaj la Bristol Stool Scale 47 kaj kognan rendimenton uzante la Mini-Mental State Examination (MMSE) 48. La Scale for the Assessment of Autonomic Symptoms of Parkinson's Disease (SCOPA-AUT) 49 ekzamenis aŭtonomajn misfunkciojn en pacientoj kun ET kaj PD. La Fana-Tolos-Marin Clinical Tremor Rating Scale (FTM) kaj la Essential Tremor Rating Scale (TETRAS) 50. La Tremor Study Group (TRG) 50 estis ekzamenitaj en pacientoj kun ET; la Kinson's Disease Rating Scale (MDS-), sponsorita de la United Parkinson's Disease Association; UPDRS versio 51 kaj Hoehn kaj Yahr (HY) versio 52 estis ekzamenitaj.
Ĉiu partoprenanto estis petita kolekti fekaĵan specimenon matene uzante fekaĵkolektan ujon. Translokigi la ujojn al glacio kaj konservi je -80 °C antaŭ prilaborado. Analizo de SCFA-oj estis farita laŭ rutinaj operacioj de Tiangene Biotechnology (Ŝanhajo) Co., Ltd. 400 mg da freŝaj fekaĵaj specimenoj estis kolektitaj de ĉiu subjekto kaj analizitaj uzante SCFA-ojn post muelado kaj sonikado. Elektitaj SCFA-oj en fekaĵoj estis analizitaj per gasa kromatografio-masa spektrometrio (GC-MS) kaj likva kromatografio-tandema MS (LC-MS/MS).
DNA estis ekstraktita el 200 mg specimenoj uzante la QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Hilden, Germanio) laŭ la instrukcioj de la fabrikanto. Mikroba konsisto estis determinita per sekvencado de la 16S rRNA-geno sur DNA izolita el fekaĵoj per amplifikado de la V3-V4-regiono. Testu la DNA-on per prilaborado de la specimeno sur 1.2%-agara ĝelo. ​​Polimeraza ĉenreakcio (PCR) amplifikado de la 16S rRNA-geno estis efektivigita uzante universalajn bakteriajn komencilojn (357F kaj 806R) kaj du-ŝtupan amplikonan bibliotekon konstruitan sur la Novaseq-platformo.
Kontinuaj variabloj estas esprimitaj kiel meznombro ± norma devio, kaj kategoriaj variabloj estas esprimitaj kiel nombroj kaj procentoj. Ni uzis la teston de Levene por testi la homogenecon de variancoj. Komparoj estis faritaj uzante duvostajn t-testojn aŭ variancan analizon (ANOVA) se variabloj estis normale distribuitaj, kaj neparametrajn Mann-Whitney U-testojn se normalecaj aŭ homoskedastecaj supozoj estis malobservitaj. Ni uzis la areon sub la ricevila funkciiga karakteriza (ROC) kurbo (AUC) por kvantigi la diagnozan rendimenton de la modelo kaj ekzameni la kapablon de SCFA distingi pacientojn kun ET de tiuj kun HC aŭ PD. Por ekzameni la rilaton inter SCFA kaj klinika severeco, ni uzis la korelacian analizon de Spearman. Statistika analizo estis farita uzante SPSS-programaron (versio 22.0; SPSS Inc., Ĉikago, IL) kun la signifnivelo (inkluzive de P-valoro kaj FDR-P) agordita je 0.05 (duflanka).
La 16 S-sekvencoj estis analizitaj uzante kombinaĵon de la programaro Trimmomatic (versio 0.35), Flash (versio 1.2.11), UPARSE (versio v8.1.1756), mothur (versio 1.33.3) kaj R (versio 3.6.3). Krudaj datumoj pri la 16S rRNA-genoj estis prilaboritaj uzante UPARSE por generi operaciajn taksonomiajn unuojn (OTUojn) kun 97%-a identeco. Taksonomioj estis specifitaj uzante Silva 128 kiel la referencan datumbazon. La ĝenerala nivelo de relativaj abundecaj datumoj estis elektita por plia analizo. Lineara diskriminanta analizo (LDA) kaj efikograndeca analizo (LEfSE) estis uzata por komparoj inter grupoj (ET kontraŭ HC, ET kontraŭ PD) kun α-sojlo de 0.05 kaj efikograndeca sojlo de 2.0. Diskriminantaj genroj identigitaj per LEfSE-analizo estis plue uzitaj por Spearman-korelacia analizo de SCFA.
Por pliaj informoj pri la studdezajno, vidu la Resumon de la Natura Esplorraporto asociita kun ĉi tiu artikolo.
Krudaj datumoj pri 16S-sekvencado estas konservitaj en la datumbazo BioProject de la Nacia Centro por Bioteknologia Informo (NCBI) (SRP438900: PRJNA974928), URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc=SRP438900&o.=acc_s%3Aa. Aliaj koncernaj datumoj estas haveblaj al la koresponda aŭtoro laŭ racia peto, kiel ekzemple sciencaj kunlaboroj kaj akademiaj interŝanĝoj kun plenaj esplorprojektoj. Neniu transdono de datumoj al triaj partioj sen nia konsento estas permesita.
Malfermitkoda kodo nur kun kombinaĵo de Trimmomatic (versio 0.35), Flash (versio 1.2.11), UPARSE (versio v8.1.1756), mothur (versio 1.33.3) kaj R (versio 3.6.3), uzante defaŭltajn agordojn aŭ sekcion "Metodo". Pliaj klarigaj informoj povas esti provizitaj al la korespondanta aŭtoro laŭ racia peto.
Pradeep S kaj Mehanna R. Gastrointestinaj malsanoj en hiperkinetikaj movmalsanoj kaj ataksio. Rilate al Parkinson-malsano. konfuzo. 90, 125–133 (2021).
Louis, ED kaj Faust, PL Patologio de esenca tremo: neŭrodegenerado kaj reorganizado de neŭronaj konektoj. Nat. Pastor Nirol. 16, 69–83 (2020).
Gironell, A. Ĉu esenca tremo estas primara malsano de Gaba-misfunkcio? Jes. internacieco. Rev. Neuroscience. 163, 259–284 (2022).
Dogra N., Mani RJ kaj Katara DP La intesto-cerba akso: du signalaj reĝimoj en Parkinson-malsano. Ĉelaj molekuloj. Neŭrobiologio. 42, 315–332 (2022).
Quigley, EMM. La mikrobiota-cerbo-intesta akso kaj neŭrodegeneraj malsanoj. current. Nellore. Neuroscience. Reports 17, 94 (2017).
Liu, XJ, Wu, LH, Xie, WR kaj He, XX Feka mikrobiota transplantado samtempe plibonigas esencan tremon kaj agaciĝeman intestsindromon en pacientoj. Geriatric Psychology 20, 796–798 (2020).
Zhang P. et al. Specifaj ŝanĝoj en la intesta mikrobioto ĉe esenca tremo kaj ilia diferenciĝo de Parkinson-malsano. NPJ Parkinson's disease. 8, 98 (2022).
Luo S, Zhu H, Zhang J kaj Wang D. Kritika rolo de mikrobioto en la reguligo de neŭronaj-gliaj-epiteliaj unuoj. Rezisto al infektoj. 14, 5613–5628 (2021).
Emin A. et al. Patologio de duodena alfa-sinukleino kaj intesta gliozo en progresema Parkinson-malsano. Movo. Konfuzo. https://doi.org/10.1002/mds.29358 (2023).
Skorvanek M. et al. Antikorpoj kontraŭ alfa-sinukleino 5G4 rekonas malkaŝan Parkinson-malsanon kaj prodromalan Parkinson-malsanon en la dika mukozo. moviĝo. konfuzo. 33, 1366–1368 (2018).
Algarni M kaj Fasano A. Koincido de esenca tremo kaj Parkinson-malsano. Rilate al Parkinson-malsano. Konfuzo. 46, С101–С104 (2018).
Sampson, TR et al. Intesta mikrobioto modulas motorajn deficitojn kaj neŭroinflamon en modeloj de Parkinson-malsano. Ĉelo 167, 1469–1480.e1412 (2016).
Unger, MM et al. Mallongĉenaj grasacidoj kaj intesta mikrobioto malsamas inter pacientoj kun Parkinson-malsano kaj aĝ-kongruaj kontroloj. Rilate al Parkinson-malsano. konfuzo. 32, 66–72 (2016).
Bleacher E, Levy M, Tatirovsky E kaj Elinav E. Metabolitoj reguligitaj de la mikrobiomo ĉe la imuna interfaco de la gastiganto. J. Immunology. 198, 572–580 (2017).